Articles

Möss berättar cancerforskare: ge upp det

det är allmänt känt att musforskning för att studera mänskliga cancerformer är fylld med otillförlitlighet. Forskare har i årtionden försökt att replikera mänsklig cancertillväxt och behandlingssvar hos möss genom att inaktivera deras immunsystem och ympa humana cellinjebaserade cancerformer på dem, en modell som kallas xenograft. Dessa studier har notoriskt felaktiga resultat. En ny rapport har visat att de senaste ”förbättringarna” av denna teknik är lika felaktiga.

i allmänhet har cancerdjurforskning (se här, här och här) en felfrekvens på minst 95 procent, vilket bestäms av resultaten från kliniska prövningar baserade delvis på musstudier. De få ”framgångarna” är vanligtvis kliniskt irrelevanta, vilket ger minimalt eller inget verkligt värde. En studie från 2014 från National Cancer Institute avslöjade en genomsnittlig 2,1 månaders livsförlängning (och ofta så lite som några dagar) för de 72 cancerläkemedel som godkändes från 2002-2014, och även denna minimala fördel är illusorisk i två tredjedelar av läkemedlen i klinisk användning.

forskare behandlar karakteristiskt den mycket höga avgångsgraden för läkemedel som utvecklats från djurforskning genom att postulera att ”bättre” tekniker med djur behövs. Olika metoder för att förbättra förutsägbarheten för dessa stand-ins för mänskliga cancer har prövats utan framgång. Under de senaste åren har det varit mycket hopp som tillskrivs ett tillvägagångssätt som kallas Patient-härledda xenografter (här, här och här). Mössen som används i dessa studier kallas PDX-Möss och kallas ofta mänskliga avatarer. För att producera dessa avatarer injiceras extrakt från humana cancerformer (erhållna genom biopsier eller kirurgiska excisioner) i möss, vilket skapar möss som påstås uttrycka den injicerade cancer. Dessa modeller kan skapas från en patients egen tumör, i vilket fall patienten sedan har en ”modell” som är specifik för sin egen cancer. Man har trott att sådana” precision oncology ” – modeller kommer att avhjälpa problemen med cellinje-härledd cancervävnad och kommer att identifiera tumörmarkörer, genetiska mål och effektiva behandlingar för en patients specifika cancer.

en ny rapport från Boston-forskare avslöjar varför den ballyhooed PDX-metoden misslyckas med att lösa det åldriga problemet med översättning från möss till människor-ett problemforskare förstår förståeligt dödsdalen. Med hjälp av 1 110 vävnadsprover från 24 olika cancertyper utvärderade dessa forskare genetiska förändringar som inträffade efter transplantation av patient härledd cancervävnad i PDX-musavatarer.

genetiska förändringar i de transplanterade tumörerna inträffade snabbt, och dessa skilde sig markant från initiala genetiska egenskaper och genetiska förändringar som observerades under tumörutveckling hos patienter. Genetiska mutationer noterade i patienttumörer försvann ibland efter transplantation. Författarna drog slutsatsen: ”i synnerhet var den genomiska stabiliteten hos PDXs associerad med deras svar på kemoterapi och riktade läkemedel. Dessa resultat har stora konsekvenser för PDX-baserad modellering av mänsklig cancer.”

med andra ord leder den mänskliga cancer i PDX-musens biologiska miljö till musspecifika förändringar som ogiltigförklarar musen som en deskriptor av den mänskliga tumören eller som en metod för att identifiera tumörmål och utveckla behandlingar. Det är inte konstigt att denna precisionsonkologimetod inte visar mer precision än tidigare misslyckade cancerforskningsmetoder med möss. Liknande genetiska avvikelser skulle säkert förväntas för alla arter som använder PDX-teknik, och slutsatsen kvarstår att icke-mänsklig forskning är oföränderligt otillräcklig för studier och behandling av mänskliga cancerformer.

Var ska man härifrån? För det första är det lång tid att vi märker de många sätt som möss har visat oss att de inte är små människor. Trots årtionden av forskningsmodellmanipulation är möss inte bättre på att rekapitulera kursen eller behandlingssvaret hos mänskliga cancerformer. För det andra är den logiska övergången till humanrelevanta cancerforskningsmetoder försenad. Oavsett om hindren för denna övergång är forskare arrogans, karriär och finansieringsöverväganden, eller regleringsbegränsningar, måste dessa övervinnas om det misslyckade misslyckandet med musforskning för cancer ska vändas.