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Os ratos estão a dizer aos investigadores cancerígenos: desistam de

é amplamente conhecido que a investigação no rato para estudar os cancros humanos está cheia de falta de fiabilidade. Durante décadas, os cientistas tentaram replicar o crescimento do cancro humano e as respostas ao tratamento em ratinhos, desactivando os seus sistemas imunológicos e enxertando-lhes cancros baseados na linha de células humanas, um modelo conhecido como xenograft. Estes estudos têm resultados notoriamente defeituosos. Um novo relatório mostrou que as “melhorias” recentes a esta técnica são igualmente defeituosas.

em geral, a investigação em animais cancerígenos (ver aqui, aqui e aqui) tem uma taxa de insucesso de, pelo menos, 95%, conforme determinado pelos resultados de ensaios clínicos baseados em parte em estudos em ratinhos. Os poucos “sucessos” são geralmente clinicamente irrelevantes, fornecendo valor mínimo ou nenhum real. Um estudo de 2014 do Instituto Nacional do câncer revelou um prolongamento médio de vida de 2,1 meses (e muitas vezes tão pouco quanto alguns dias) para as 72 drogas de câncer aprovadas a partir de 2002-2014, e mesmo esse benefício mínimo é ilusório em dois terços das drogas em uso clínico.

os investigadores abordam caracteristicamente a elevada taxa de desgaste dos medicamentos desenvolvidos a partir da investigação em animais, postulando que são necessárias técnicas “melhores” com os animais. Várias abordagens para melhorar a previsibilidade destes destacamentos para cancros humanos foram experimentadas sem sucesso. Nos últimos anos, tem havido muita esperança atribuída a uma abordagem referida como xenografts derivados de pacientes (aqui, aqui, e aqui). Os ratinhos utilizados nestes estudos são denominados ratinhos PDX e são frequentemente chamados de avatares humanos. Para produzir estes avatares, extratos de cancros humanos (obtidos por biópsias ou excisões cirúrgicas) são injetados em ratos, criando assim ratos supostamente expressando o câncer injetado. Estes modelos podem ser criados a partir do próprio tumor de um paciente, caso em que o paciente então tem um “modelo” específico para seu próprio câncer. Tem sido pensado que tais modelos de “Oncologia de precisão” irão resolver os problemas com o tecido canceroso derivado da linha celular, e irá identificar marcadores de tumor, alvos genéticos, e tratamentos eficazes para o câncer específico de um paciente.

um relatório recente de pesquisadores de Boston revela por que a abordagem PDX ballyhooed falha em resolver o problema antigo da tradução de ratos para humanos-um problema que os pesquisadores compreensivelmente chamam de Vale da Morte. Utilizando 1110 amostras de tecidos de 24 tipos diferentes de cancro, estes investigadores avaliaram as alterações genéticas que ocorreram após o transplante de tecido cancerígeno derivado do doente em avatares de ratos PDX.

as alterações genéticas nos tumores transplantados ocorreram rapidamente, e estas foram marcadamente diferentes das características genéticas iniciais e das alterações genéticas observadas durante a evolução do tumor em doentes. Mutações genéticas observadas em tumores de pacientes às vezes desapareceram após o transplante. Os autores concluíram: “notavelmente, a estabilidade genômica dos PDXs foi associada com a sua resposta à quimioterapia e drogas específicas. Estes achados têm grandes implicações para a modelagem baseada em PDX do câncer humano.”

in other words, the human cancer in the PDX mouse biological environment leads to mouse-specific changes that invalidate the mouse as a descriptor of the human tumoral or as a method for identifying tumoral targets and developing treatments. Não é de admirar que esta abordagem de Oncologia de precisão não apresente mais precisão do que os anteriores métodos falhados de investigação do cancro que utilizam ratos. Seria certamente de esperar discrepâncias genéticas semelhantes para qualquer espécie que utilize tecnologia PDX, e a conclusão continua a ser que a investigação não-humana é imensamente inadequada para o estudo e tratamento de cancros humanos.Para onde? Primeiro, já passou muito tempo de repararmos nas muitas maneiras como os ratos nos mostraram que não são humanos pequenos. Apesar de décadas de manipulação de modelos de pesquisa, os ratos não são melhores em recapitular o curso ou respostas de tratamento de cancros humanos. Em segundo lugar, a transição lógica para métodos de investigação do cancro relevantes para o ser humano está atrasada. Quer as barreiras a esta transição sejam a arrogância dos investigadores, as considerações relativas à carreira e ao financiamento, ou as restrições regulamentares, estas têm de ser ultrapassadas se quisermos inverter a abjecta falha da investigação do rato sobre o cancro.