Articles

Myszy mówią badaczom raka: poddaj się

powszechnie wiadomo, że badania na myszach mające na celu badanie ludzkich nowotworów są obarczone zawodnością. Naukowcy od dziesięcioleci próbują replikować wzrost ludzkiego raka i odpowiedzi na leczenie u myszy, wyłączając ich układ odpornościowy i wszczepiając im nowotwory oparte na ludzkich komórkach, model znany jako przeszczep. Badania te mają notorycznie błędne wyniki. Nowy raport wykazał, że ostatnie „ulepszenia” tej techniki są równie wadliwe.

ogólnie rzecz biorąc, badania na zwierzętach nad rakiem (patrz tutaj, tutaj i tutaj) mają wskaźnik niepowodzenia wynoszący co najmniej 95 procent, co określono na podstawie wyników badań klinicznych opartych częściowo na badaniach na myszach. Nieliczne „sukcesy” są zwykle klinicznie nieistotne, zapewniając minimalną lub zerową wartość w prawdziwym życiu. Badanie przeprowadzone w 2014 r. przez National Cancer Institute ujawniło średnie wydłużenie życia o 2,1 miesiąca (a często nawet o kilka dni) dla 72 leków przeciwnowotworowych zatwierdzonych w latach 2002-2014, a nawet ta minimalna korzyść jest iluzoryczna w dwóch trzecich leków stosowanych klinicznie.

naukowcy charakterystycznie odnoszą się do bardzo wysokiego wskaźnika ścierania leków opracowanych na podstawie badań na zwierzętach, postulując, że potrzebne są „lepsze” techniki ze zwierzętami. Różne podejścia w celu poprawy przewidywalności tych podstaw dla ludzkich nowotworów zostały wypróbowane bez powodzenia. W ostatnich latach wiele nadziei wiązało się z podejściem określanym jako ksenografty pochodzące od pacjentów (tutaj, tutaj i tutaj). Myszy używane w tych badaniach nazywane są myszami PDX i często nazywane są ludzkimi awatarami. Aby wytworzyć te awatary, ekstrakty z ludzkich nowotworów (uzyskane w wyniku biopsji lub chirurgicznych wycięć) są wstrzykiwane myszom, tworząc w ten sposób myszy rzekomo wyrażające wstrzykniętego raka. Modele te mogą być tworzone z własnego guza pacjenta, w którym to przypadku pacjent ma „model” specyficzny dla jego własnego raka. Uważa się, że takie modele „precyzyjnej onkologii” zaradzą problemom z tkankami nowotworowymi pochodzącymi z linii komórkowej i zidentyfikują markery nowotworowe, cele genetyczne i skuteczne metody leczenia konkretnego raka pacjenta.

niedawny raport bostońskich naukowców ujawnia, dlaczego podejście ballyhooed PDX nie rozwiązuje odwiecznego problemu translacji z myszy na ludzi-problem, który naukowcy zrozumiale nazywają doliną śmierci. Wykorzystując 1110 próbek tkanek z 24 różnych typów nowotworów, badacze ci ocenili zmiany genetyczne zachodzące po przeszczepieniu tkanki nowotworowej pochodzącej od pacjentów do awatarów myszy PDX.

zmiany genetyczne w przeszczepionych guzach występowały szybko i były znacząco różne od początkowych cech genetycznych i zmian genetycznych obserwowanych podczas ewolucji nowotworu u pacjentów. Mutacje genetyczne odnotowane w guzach pacjentów czasami znikały po transplantacji. Autorzy podsumowali: „w szczególności stabilność genomowa PDXs była związana z ich odpowiedzią na chemioterapię i leki celowane . Wyniki te mają istotne implikacje dla modelowania ludzkiego raka opartego na PDX.”

innymi słowy, ludzki rak w środowisku biologicznym myszy PDX prowadzi do specyficznych dla myszy zmian, które unieważniają mysz jako deskryptor ludzkiego guza lub jako metodę identyfikacji celów nowotworowych i opracowywania terapii. Nic dziwnego, że to precyzyjne podejście onkologiczne nie wykazuje większej precyzji niż poprzednie nieudane metody badań nad rakiem z wykorzystaniem myszy. Podobne rozbieżności genetyczne z pewnością można by oczekiwać w przypadku każdego gatunku wykorzystującego technologię PDX, a wniosek pozostaje taki, że badania nieludzkie są niezmiennie niewystarczające do badania i leczenia ludzkich nowotworów.

gdzie stąd? Po pierwsze, już dawno temu zwróciliśmy uwagę na wiele sposobów, w jakie myszy pokazały nam, że nie są małymi ludźmi. Pomimo dziesięcioleci badań nad modelową manipulacją, myszy nie są lepsze w rekapitulowaniu przebiegu lub odpowiedzi na leczenie ludzkich nowotworów. Po drugie, logiczne przejście na istotne dla człowieka metody badań nad Rakiem jest spóźnione. Niezależnie od tego, czy przeszkodami w tym przejściu są arogancja naukowców, względy dotyczące kariery i finansowania, czy ograniczenia regulacyjne, należy je przezwyciężyć, jeśli ma zostać odwrócona nikczemna porażka badań nad rakiem na myszach.