Articles

Muizen vertellen kankeronderzoekers: geef het op

het is algemeen bekend dat onderzoek bij muizen om kanker bij de mens te bestuderen gepaard gaat met onbetrouwbaarheid. Wetenschappers hebben tientallen jaren geprobeerd om menselijke kankergroei en behandelingsreacties in muizen te repliceren door hun immuunsysteem uit te schakelen en op mens-cel-lijn gebaseerde kanker op hen te entten, een model dat bekend staat als een xenotransplantaat. Deze studies hebben notoir slechte resultaten. Een nieuw rapport heeft aangetoond dat recente “verbeteringen” aan deze techniek net zo fout zijn.

in het algemeen heeft het Kankeronderzoek bij dieren (zie hier, hier en hier) een faalpercentage van ten minste 95%, zoals bepaald door de resultaten van klinische studies die gedeeltelijk gebaseerd zijn op studies bij muizen. De weinige “successen” zijn meestal klinisch irrelevant, met minimale of geen echte waarde. Een 2014 studie van het National Cancer Institute toonde een gemiddelde 2,1 maand verlenging van het leven (en vaak slechts een paar dagen) voor de 72 kankermedicijnen goedgekeurd van 2002-2014, en zelfs dit minimale voordeel is illusoir in twee derde van de geneesmiddelen in klinisch gebruik.

onderzoekers geven een karakteristiek beeld van de zeer hoge slijtage van geneesmiddelen die uit dieronderzoek is ontstaan door te stellen dat “betere” technieken met dieren nodig zijn. Verschillende benaderingen om de voorspelbaarheid van deze stand-ins voor menselijke kanker te verbeteren zijn zonder succes geprobeerd. In de afgelopen jaren is er veel hoop toegeschreven aan een aanpak aangeduid als patiënt-afgeleide xenografts (hier, hier, en hier). De muizen die in deze studies worden gebruikt worden PDX muizen genoemd en worden vaak menselijke avatars genoemd. Om deze avatars te produceren, worden extracten van menselijke kankers (verkregen door biopsieën of chirurgische excisies) geïnjecteerd in muizen, waardoor muizen worden gecreëerd die zogenaamd de geïnjecteerde kanker tot uitdrukking brengen. Deze modellen kunnen worden gemaakt uit de tumor van een patiënt zelf, in welk geval de patiënt dan een “model” heeft specifiek voor zijn of haar eigen kanker. Er is gedacht dat dergelijke “precision oncology” – modellen de problemen met cellijn-afgeleid kankerweefsel zullen verhelpen en tumormarkers, genetische targets en effectieve behandelingen voor specifieke kanker van een patiënt zullen identificeren.

een recent rapport van Boston onderzoekers onthult waarom de ballyhooed PDX benadering niet in staat is om het eeuwenoude probleem van de vertaling van muizen naar mensen op te lossen-een probleem dat onderzoekers begrijpelijkerwijs de Vallei van de dood noemen. Met behulp van 1.110 weefselmonsters van 24 verschillende soorten kanker, evalueerden deze onderzoekers genetische veranderingen die optreden na transplantatie van patiënt-afgeleid kankerweefsel in PDX muis avatars.

genetische veranderingen in de getransplanteerde tumoren traden snel op en deze verschilden aanzienlijk van initiële genetische kenmerken en genetische veranderingen die werden waargenomen tijdens tumorevolutie bij patiënten. De genetische veranderingen die in geduldige tumors worden genoteerd verdwenen soms na transplantatie. De auteurs concludeerden: “met name, de genomische stabiliteit van PDXs werd geassocieerd met hun reactie op chemotherapie en gerichte geneesmiddelen. Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor PDX-gebaseerde modellering van menselijke kanker.”

met andere woorden, de menselijke kanker in de biologische omgeving van de PDX-muis leidt tot muis-specifieke veranderingen die de muis ongeldig maken als een descriptor van de menselijke tumor of als een methode voor het identificeren van tumordoelen en het ontwikkelen van behandelingen. Het is geen wonder dat deze precisie oncologie benadering toont niet meer precisie dan eerdere mislukte methoden van kankeronderzoek met behulp van muizen. Soortgelijke genetische verschillen zouden zeker worden verwacht voor elke soort die PDX-technologie gebruikt, en de conclusie blijft dat niet-menselijk onderzoek is immutably ontoereikend voor de studie en behandeling van menselijke kanker.

waarheen vanaf hier? Ten eerste is het allang voorbij dat we aandacht besteden aan de vele manieren waarop muizen ons hebben laten zien dat ze geen kleine mensen zijn. Ondanks tientallen jaren van onderzoek model manipulatie, muizen zijn niet beter in het recapituleren van de cursus of behandeling reacties van menselijke kanker. Ten tweede, de logische overgang naar menselijk relevante methoden voor kankeronderzoek is te laat. Of de belemmeringen voor deze transitie nu de arrogantie van onderzoekers, carrià re-en financieringsoverwegingen, of regelgevende beperkingen zijn, deze moeten worden overwonnen om het abject falen van muizenonderzoek naar kanker te keren.