Articles

Mus Forteller Kreftforskere: Gi Det Opp

det Er allment kjent at musforskning for å studere menneskelig kreft er fulle av upålitelighet. Forskere har i flere tiår forsøkt å replikere menneskelig kreftvekst og behandlingsresponser hos mus ved å deaktivere immunforsvaret og grafting human-celle-line-baserte kreftformer på dem, en modell kjent som en xenograft. Disse studiene har notorisk feil utfall. En ny rapport har vist at nyere «forbedringer»til denne teknikken er like feil.

generelt har kreftdyreforskning (se her, her og her) en feilrate på minst 95 prosent, som bestemt av resultatene av kliniske studier basert delvis på musstudier. De få «suksessene» er vanligvis klinisk irrelevante, og gir minimal eller ingen virkelig verdi. En 2014-studie fra National Cancer Institute viste en gjennomsnittlig 2,1 måneders livsforlengelse (og ofte så lite som noen få dager) for de 72 kreftmedisinene som ble godkjent fra 2002-2014, og selv denne minimale fordelen er illusorisk i to tredjedeler av legemidlene i klinisk bruk.

Forskere adresserer karakteristisk den svært høye utmattelsesraten for legemidler utviklet fra dyreforskning ved å postulere at «bedre» teknikker med dyr er nødvendig. Ulike tilnærminger for å forbedre forutsigbarheten av disse stand-ins for menneskelig kreft har blitt prøvd uten suksess. I de senere år har det vært mye håp tilskrevet en tilnærming referert til som pasientavledede xenografter (her, her og her). Musene som brukes i disse studiene kalles PDX-mus og kalles ofte menneskelige avatarer. For å produsere disse avatarene injiseres ekstrakter fra humane kreftformer (oppnådd ved biopsier eller kirurgiske excisions) i mus, og danner dermed mus som angivelig uttrykker den injiserte kreften. Disse modellene kan opprettes fra pasientens egen svulst, i så fall har pasienten en» modell » som er spesifikk for sin egen kreft. Det har vært antatt at slike» presisjons onkologi » – modeller vil rette opp problemene med cellelinjeavledet kreftvev, og vil identifisere tumormarkører, genetiske mål og effektive behandlinger for pasientens spesifikke kreft.

En nylig rapport fra Boston-forskere avslører hvorfor ballyhooed PDX-tilnærmingen ikke klarer å løse det gamle problemet med oversettelse fra mus til mennesker—et problem forskere forståelig nok kaller Dødsdalen. Ved å bruke 1110 vevsprøver fra 24 forskjellige krefttyper, evaluerte disse forskerne genetiske endringer som skjedde etter transplantasjon av pasientavledet kreftvev i PDX-museavatarer.

Genetiske endringer i de transplanterte svulstene skjedde raskt, og Disse var markant forskjellig fra innledende genetiske egenskaper og genetiske endringer observert under tumorutvikling hos pasienter. Genetiske mutasjoner observert i pasienttumorer forsvant noen ganger etter transplantasjon. Forfatterne konkluderte: «Spesielt var Den genomiske stabiliteten Til PDXs forbundet med deres respons på kjemoterapi og målrettede stoffer. Disse funnene har store implikasjoner for PDX-basert modellering av menneskelig kreft.»

med andre ord fører den menneskelige kreften i PDX-musens biologiske miljø til musespesifikke endringer som ugyldiggjør musen som en beskrivelse av den menneskelige svulsten eller som en metode for å identifisere svulstmål og utvikle behandlinger. Det er ikke rart at denne presisjons onkologi-tilnærmingen ikke viser mer presisjon enn tidligere mislykkede kreftforskningsmetoder ved bruk av mus. Lignende genetiske avvik vil sikkert forventes for alle arter som bruker PDX-teknologi, og konklusjonen er fortsatt at ikke-menneskelig forskning er uforanderlig utilstrekkelig for studier og behandling av humane kreftformer.

hvor skal du herfra? For det første er det lenge forbi tid at vi legger merke til de mange måtene som mus har vist oss at de ikke er små mennesker. Til tross for tiår med forskningsmodellmanipulering, er mus ikke bedre til å rekapitulere kurset eller behandlingsresponsen av humane kreftformer. For det andre er den logiske overgangen til humanrelevante kreftforskningsmetoder forsinket. Hvorvidt hindringene for denne overgangen er forskerarroganse, karriere-og finansieringshensyn eller regulatoriske begrensninger, må disse overvinnes hvis den dårlige feilen i museforskning for kreft skal reverseres.