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I topi stanno dicendo ai ricercatori del cancro: Give It Up

È ampiamente noto che la ricerca sui topi per studiare i tumori umani è piena di inaffidabilità. Gli scienziati hanno tentato per decenni di replicare la crescita del cancro umano e le risposte al trattamento nei topi disabilitando il loro sistema immunitario e innestando tumori basati sulla linea cellulare umana su di essi, un modello noto come xenotrapianto. Questi studi hanno risultati notoriamente difettosi. Un nuovo rapporto ha dimostrato che i recenti “miglioramenti” a questa tecnica sono altrettanto difettosi.

In generale, la ricerca sul cancro sugli animali (vedi qui, qui e qui) ha un tasso di fallimento di almeno il 95%, come determinato dai risultati degli studi clinici basati in parte su studi sui topi. I pochi “successi” sono di solito clinicamente irrilevanti, fornendo un valore minimo o nessun valore reale. Uno studio del 2014 del National Cancer Institute ha rivelato un prolungamento medio della vita di 2,1 mesi (e spesso solo pochi giorni) per i 72 farmaci antitumorali approvati da 2002-2014, e anche questo beneficio minimo è illusorio in due terzi dei farmaci in uso clinico.

I ricercatori affrontano tipicamente l’altissimo tasso di attrito per i farmaci sviluppati dalla ricerca sugli animali postulando che sono necessarie tecniche “migliori” con gli animali. Vari approcci per migliorare la prevedibilità di questi stand-in per i tumori umani sono stati provati senza successo. Negli ultimi anni, c’è stata molta speranza attribuita a un approccio indicato come xenotrapianti derivati dal paziente (qui, qui e qui). I topi utilizzati in questi studi sono chiamati topi PDX e sono spesso chiamati avatar umani. Per produrre questi avatar, estratti di tumori umani (ottenuti da biopsie o escisioni chirurgiche) vengono iniettati nei topi, creando così topi che presumibilmente esprimono il cancro iniettato. Questi modelli possono essere creati dal tumore di un paziente, nel qual caso il paziente ha quindi un “modello” specifico per il proprio cancro. Si è pensato che tali modelli di “oncologia di precisione” risolveranno i problemi con il tessuto canceroso derivato dalla linea cellulare e identificheranno marcatori tumorali, bersagli genetici e trattamenti efficaci per il cancro specifico di un paziente.

Un recente rapporto dei ricercatori di Boston rivela perché l’approccio PDX ballyhooed non riesce a risolvere l’annoso problema della traduzione dai topi agli esseri umani-un problema che i ricercatori chiamano comprensibilmente la Valle della Morte. Utilizzando 1.110 campioni di tessuto provenienti da 24 diversi tipi di cancro, questi ricercatori hanno valutato i cambiamenti genetici che si verificano dopo il trapianto di tessuto canceroso derivato dal paziente in avatar di mouse PDX.

I cambiamenti genetici nei tumori trapiantati si sono verificati rapidamente e questi erano marcatamente diversi dalle caratteristiche genetiche iniziali e dai cambiamenti genetici osservati durante l’evoluzione del tumore nei pazienti. Le mutazioni genetiche notate nei tumori dei pazienti a volte sono scomparse dopo il trapianto. Gli autori hanno concluso: “In particolare, la stabilità genomica dei PDX è stata associata alla loro risposta alla chemioterapia e ai farmaci mirati. Questi risultati hanno importanti implicazioni per la modellazione basata su PDX del cancro umano.”

In altre parole, il cancro umano nell’ambiente biologico del mouse PDX porta a cambiamenti specifici del mouse che invalidano il mouse come descrittore del tumore umano o come metodo per identificare i bersagli tumorali e sviluppare trattamenti. Non c’è da meravigliarsi che questo approccio oncologico di precisione non mostri più precisione dei precedenti metodi di ricerca sul cancro falliti utilizzando i topi. Discrepanze genetiche simili sarebbero sicuramente previste per qualsiasi specie che utilizza la tecnologia PDX, e rimane la conclusione che la ricerca non umana è immutabilmente inadeguata per lo studio e il trattamento dei tumori umani.

Dove da qui? In primo luogo, è passato molto tempo che prendiamo atto dei molti modi in cui i topi ci hanno dimostrato di non essere piccoli umani. Nonostante decenni di manipolazione del modello di ricerca, i topi non sono migliori nel ricapitolare il corso o le risposte al trattamento dei tumori umani. In secondo luogo, la transizione logica ai metodi di ricerca sul cancro rilevanti per l’uomo è in ritardo. Se gli ostacoli a questa transizione sono arroganza ricercatore, considerazioni di carriera e di finanziamento, o restrizioni normative, questi devono essere superati se il fallimento abietta della ricerca sui topi per il cancro deve essere invertito.