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Les souris Disent aux chercheurs en cancérologie: Abandonnez

Il est largement connu que la recherche sur les souris pour étudier les cancers humains est lourde de manque de fiabilité. Depuis des décennies, les scientifiques tentent de reproduire la croissance du cancer humain et les réponses au traitement chez des souris en désactivant leur système immunitaire et en leur greffant des cancers à base de lignées cellulaires humaines, un modèle connu sous le nom de xénogreffe. Ces études ont des résultats notoirement erronés. Un nouveau rapport a montré que les récentes « améliorations » apportées à cette technique sont tout aussi défectueuses.

En général, la recherche sur le cancer chez l’animal (voir ici, ici et ici) a un taux d’échec d’au moins 95%, tel que déterminé par les résultats d’essais cliniques basés en partie sur des études sur la souris. Les quelques « succès » sont généralement non pertinents sur le plan clinique, fournissant une valeur minimale ou nulle dans la vie réelle. Une étude de 2014 de l’Institut national du cancer a révélé un allongement de la vie moyen de 2,1 mois (et souvent aussi peu que quelques jours) pour les 72 médicaments anticancéreux approuvés de 2002 à 2014, et même cet avantage minimal est illusoire dans les deux tiers des médicaments à usage clinique.

Les chercheurs abordent de manière caractéristique le taux d’attrition très élevé des médicaments développés à partir de la recherche sur les animaux en postulant que de « meilleures » techniques avec des animaux sont nécessaires. Diverses approches visant à améliorer la prévisibilité de ces paramètres pour les cancers humains ont été essayées sans succès. Ces dernières années, beaucoup d’espoir a été attribué à une approche appelée xénogreffes dérivées du patient (ici, ici et ici). Les souris utilisées dans ces études sont appelées souris PDX et sont souvent appelées avatars humains. Pour produire ces avatars, des extraits de cancers humains (obtenus par biopsies ou excisions chirurgicales) sont injectés à des souris, créant ainsi des souris exprimant prétendument le cancer injecté. Ces modèles peuvent être créés à partir de la propre tumeur d’un patient, auquel cas le patient dispose alors d’un « modèle » spécifique à son propre cancer. On a pensé que de tels modèles « d’oncologie de précision » remédieraient aux problèmes de tissu cancéreux dérivé de lignées cellulaires et identifieraient des marqueurs tumoraux, des cibles génétiques et des traitements efficaces pour le cancer spécifique d’un patient.

Un rapport récent de chercheurs de Boston révèle pourquoi l’approche PDX ballyhooed ne parvient pas à résoudre le problème séculaire de la traduction de la souris à l’homme – un problème que les chercheurs appellent naturellement la vallée de la mort. En utilisant 1 110 échantillons de tissus provenant de 24 types de cancer différents, ces chercheurs ont évalué les modifications génétiques survenant après la transplantation de tissus cancéreux dérivés du patient dans des avatars de souris PDX.

Des changements génétiques dans les tumeurs transplantées se sont produits rapidement, et ceux-ci étaient nettement différents des caractéristiques génétiques initiales et des changements génétiques observés au cours de l’évolution tumorale chez les patients. Les mutations génétiques observées dans les tumeurs des patients ont parfois disparu après la transplantation. Les auteurs ont conclu: « Notamment, la stabilité génomique des PDX était associée à leur réponse à la chimiothérapie et aux médicaments ciblés. Ces résultats ont des implications majeures pour la modélisation PDX du cancer humain. »

En d’autres termes, le cancer humain dans l’environnement biologique de la souris PDX entraîne des changements spécifiques à la souris qui invalident la souris en tant que descripteur de la tumeur humaine ou en tant que méthode d’identification des cibles tumorales et de développement de traitements. Il n’est pas étonnant que cette approche oncologique de précision n’affiche pas plus de précision que les méthodes de recherche sur le cancer ayant échoué auparavant en utilisant des souris. Des divergences génétiques similaires seraient sûrement attendues pour toutes les espèces utilisant la technologie PDX, et la conclusion reste que la recherche non humaine est immuablement inadéquate pour l’étude et le traitement des cancers humains.

Où aller d’ici? Premièrement, il est temps que nous prenions note des nombreuses façons dont les souris nous ont montré qu’elles ne sont pas des êtres humains minuscules. Malgré des décennies de manipulation de modèles de recherche, les souris ne sont pas meilleures pour récapituler l’évolution ou les réponses au traitement des cancers humains. Deuxièmement, la transition logique vers des méthodes de recherche sur le cancer pertinentes pour l’homme est en retard. Que les obstacles à cette transition soient l’arrogance des chercheurs, des considérations de carrière et de financement ou des restrictions réglementaires, ils doivent être surmontés si l’on veut renverser l’échec abject de la recherche sur le cancer chez la souris.