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Los ratones les dicen a los investigadores del Cáncer: Ríndanse

Es ampliamente conocido que la investigación con ratones para estudiar cánceres humanos está llena de falta de fiabilidad. Durante décadas, los científicos han intentado replicar el crecimiento del cáncer humano y las respuestas al tratamiento en ratones deshabilitando sus sistemas inmunitarios e injertando cánceres basados en líneas celulares humanas en ellos, un modelo conocido como xenoinjerto. Estos estudios tienen resultados notoriamente defectuosos. Un nuevo informe ha demostrado que las recientes «mejoras» a esta técnica son igualmente defectuosas.

En general, la investigación del cáncer en animales (consulte aquí, aquí y aquí) tiene una tasa de fracaso de al menos el 95%, según lo determinado por los resultados de ensayos clínicos basados en parte en estudios con ratones. Los pocos «éxitos» suelen ser clínicamente irrelevantes, proporcionando un valor mínimo o nulo en la vida real. Un estudio de 2014 del Instituto Nacional del Cáncer reveló una prolongación de vida promedio de 2,1 meses (y a menudo tan solo unos pocos días) para los 72 medicamentos contra el cáncer aprobados entre 2002 y 2014, e incluso este beneficio mínimo es ilusorio en dos tercios de los medicamentos en uso clínico.

Los investigadores se caracterizan por abordar la muy alta tasa de desgaste de los medicamentos desarrollados a partir de la investigación con animales postulando que se necesitan «mejores» técnicas con animales. Se han probado sin éxito varios enfoques para mejorar la previsibilidad de estos sustitutos para el cáncer humano. En los últimos años, ha habido mucha esperanza atribuida a un enfoque conocido como xenoinjertos derivados del paciente (aquí, aquí y aquí). Los ratones utilizados en estos estudios se denominan ratones PDX y a menudo se llaman avatares humanos. Para producir estos avatares, se inyectan extractos de cánceres humanos (obtenidos por biopsias o escisiones quirúrgicas) en ratones, creando así ratones que supuestamente expresan el cáncer inyectado. Estos modelos se pueden crear a partir del tumor del propio paciente, en cuyo caso el paciente tiene un «modelo» específico para su propio cáncer. Se ha pensado que tales modelos de «oncología de precisión» remediarán los problemas con el tejido canceroso derivado de líneas celulares e identificarán marcadores tumorales, dianas genéticas y tratamientos eficaces para el cáncer específico de un paciente.

Un informe reciente de investigadores de Boston revela por qué el enfoque PDX de ballyhooed no resuelve el antiguo problema de la traducción de ratones a humanos, un problema que los investigadores comprensiblemente llaman el Valle de la Muerte. Utilizando 1110 muestras de tejido de 24 tipos diferentes de cáncer, estos investigadores evaluaron los cambios genéticos que se producen después del trasplante de tejido canceroso derivado del paciente a avatares de ratón PDX.

Los cambios genéticos en los tumores trasplantados ocurrieron rápidamente, y estos fueron marcadamente diferentes de las características genéticas iniciales y los cambios genéticos observados durante la evolución del tumor en los pacientes. Las mutaciones genéticas observadas en los tumores de los pacientes a veces desaparecieron después del trasplante. Los autores concluyeron: «En particular, la estabilidad genómica de los PDXs se asoció con su respuesta a la quimioterapia y a los medicamentos dirigidos. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el modelado del cáncer humano basado en PDX.»

En otras palabras, el cáncer humano en el entorno biológico del ratón PDX conduce a cambios específicos del ratón que invalidan al ratón como descriptor del tumor humano o como método para identificar objetivos tumorales y desarrollar tratamientos. No es de extrañar que este enfoque oncológico de precisión no muestre más precisión que los métodos de investigación del cáncer fallidos anteriores con ratones. Seguramente se esperarían discrepancias genéticas similares para cualquier especie que use la tecnología PDX, y la conclusión sigue siendo que la investigación no humana es inmutablemente inadecuada para el estudio y el tratamiento de cánceres humanos.

¿A dónde ir desde aquí? En primer lugar, ya es hora de que nos demos cuenta de las muchas formas en que los ratones nos han demostrado que no son humanos diminutos. A pesar de décadas de manipulación de modelos de investigación, los ratones no son mejores para recapitular el curso o las respuestas al tratamiento de los cánceres humanos. En segundo lugar, la transición lógica a métodos de investigación del cáncer relevantes para el ser humano está atrasada. Ya sea que las barreras para esta transición sean la arrogancia de los investigadores, las consideraciones de carrera y financiación, o las restricciones regulatorias, estas deben superarse si se quiere revertir el fracaso abyecto de la investigación del cáncer en ratones.