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Mäuse sagen Krebsforschern: Gib es auf

Es ist allgemein bekannt, dass die Mausforschung zur Untersuchung von Krebserkrankungen beim Menschen mit Unzuverlässigkeit behaftet ist. Wissenschaftler haben seit Jahrzehnten versucht, das menschliche Krebswachstum und die Behandlungsreaktionen bei Mäusen zu replizieren, indem sie ihr Immunsystem deaktivierten und Krebserkrankungen auf der Basis menschlicher Zelllinien auf sie transplantierten, ein Modell, das als Xenotransplantat bekannt ist. Diese Studien haben notorisch fehlerhafte Ergebnisse. Ein neuer Bericht hat gezeigt, dass die jüngsten „Verbesserungen“ dieser Technik genauso fehlerhaft sind.

Im Allgemeinen hat die Krebstierforschung (siehe hier, hier und hier) eine Ausfallrate von mindestens 95 Prozent, wie die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, die teilweise auf Mausstudien basieren. Die wenigen „Erfolge“ sind in der Regel klinisch irrelevant und bieten einen minimalen oder keinen realen Wert. Eine Studie des National Cancer Institute aus dem Jahr 2014 ergab eine durchschnittliche Lebensverlängerung von 2,1 Monaten (und oft nur wenige Tage) für die 72 von 2002 bis 2014 zugelassenen Krebsmedikamente, und selbst dieser minimale Nutzen ist bei zwei Dritteln der Medikamente im klinischen Einsatz illusorisch.

Forscher adressieren charakteristisch die sehr hohe Abnutzungsrate für Medikamente, die aus der Tierforschung entwickelt wurden, indem sie postulieren, dass „bessere“ Techniken mit Tieren benötigt werden. Verschiedene Ansätze zur Verbesserung der Vorhersagbarkeit dieser Stand-Ins für menschliche Krebserkrankungen wurden ohne Erfolg versucht. In den letzten Jahren gab es viel Hoffnung, die einem Ansatz zugeschrieben wurde, der als Patienten-abgeleitete Xenotransplantate bezeichnet wird (hier, hier und hier ). Die in diesen Studien verwendeten Mäuse werden als PDX-Mäuse bezeichnet und oft als menschliche Avatare bezeichnet. Um diese Avatare herzustellen, werden Extrakte aus menschlichen Krebsarten (erhalten durch Biopsien oder chirurgische Exzisionen) in Mäuse injiziert, wodurch Mäuse erzeugt werden, die angeblich den injizierten Krebs exprimieren. Diese Modelle können aus dem eigenen Tumor eines Patienten erstellt werden, wobei der Patient dann ein für seinen eigenen Krebs spezifisches „Modell“ hat. Es wurde angenommen, dass solche „Präzisions-Onkologie“ -Modelle die Probleme mit Zelllinien-abgeleitetem Krebsgewebe beheben und Tumormarker, genetische Ziele und wirksame Behandlungen für den spezifischen Krebs eines Patienten identifizieren werden.

Ein kürzlich veröffentlichter Bericht von Bostoner Forschern zeigt, warum der Ballyhooed PDX-Ansatz das uralte Problem der Übersetzung von Mäusen auf Menschen nicht löst – ein Problem, das Forscher verständlicherweise das Tal des Todes nennen. Mit 1.110 Gewebeproben aus 24 verschiedenen Krebsarten bewerteten die Forscher genetische Veränderungen, die nach der Transplantation von Patienten-abgeleitetem Krebsgewebe in PDX-Maus-Avatare auftraten.

Genetische Veränderungen in den transplantierten Tumoren traten schnell auf, und diese unterschieden sich deutlich von den anfänglichen genetischen Eigenschaften und genetischen Veränderungen, die während der Tumorevolution bei Patienten beobachtet wurden. Genetische Mutationen, die bei Patiententumoren festgestellt wurden, verschwanden manchmal nach der Transplantation. Die Autoren folgerten: „Insbesondere war die genomische Stabilität von PDXs mit ihrer Reaktion auf Chemotherapie und gezielte Medikamente verbunden. Diese Ergebnisse haben große Auswirkungen auf die PDX-basierte Modellierung von Krebs beim Menschen.“

Mit anderen Worten, der menschliche Krebs in der biologischen Umgebung der PDX-Maus führt zu mausspezifischen Veränderungen, die die Maus als Deskriptor des menschlichen Tumors oder als Methode zur Identifizierung von Tumorzielen und zur Entwicklung von Behandlungen ungültig machen. Es ist kein Wunder, dass dieser Präzisions-Onkologie-Ansatz nicht mehr Präzision zeigt als frühere gescheiterte Krebsforschungsmethoden mit Mäusen. Ähnliche genetische Diskrepanzen wären sicherlich für jede Spezies zu erwarten, die die PDX-Technologie einsetzt, und es bleibt die Schlussfolgerung, dass die nichtmenschliche Forschung für die Untersuchung und Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen unveränderlich unzureichend ist.

Wohin von hier? Erstens ist es lange her, dass wir die vielen Möglichkeiten zur Kenntnis nehmen, wie Mäuse uns gezeigt haben, dass sie keine winzigen Menschen sind. Trotz jahrzehntelanger Manipulation von Forschungsmodellen sind Mäuse nicht besser darin, den Verlauf oder die Behandlungsantworten von Krebserkrankungen beim Menschen zu rekapitulieren. Zweitens ist der logische Übergang zu humanrelevanten Krebsforschungsmethoden überfällig. Ob die Hindernisse für diesen Übergang Arroganz der Forscher, Karriere- und Finanzierungsüberlegungen oder regulatorische Einschränkungen sind, diese müssen überwunden werden, wenn das bittere Scheitern der Mausforschung für Krebs rückgängig gemacht werden soll.